Возможности негормональной коррекции уровня пролактина на фоне гормональной контрацепции у сексуально активных молодых женщин
Опубликовано в:“Русский медицинский журнал”, ТОМ 15, №1, 2007
Профессор Е. В. Уварова1, Н. В. Болдырева21 ГУ НЦАГиП РАМН, г. Москва. 2 МУЗ Городская клиническая поликлиника №3, г. Тольятти.
На сегодняшний день доказана значимость пролактина (ПРЛ) в репродуктивной эндокринологии взрослого человека, изучены механизмы возникновения гиперпролактинемии (ГП), разнообразие клинических проявлений. Но в то же время остается неясной роль гормона в формировании эндокринных заболеваний в детстве и подростковом возрасте, несмотря на высокую частоту встречаемости ГП среди этого контингента.
Выделяют следующие формы гормона: а) варианты пролактина, синтезирующиеся в результате альтернативного сплайсинга (при этом сохраняются дополнительные интроны); этот вариант, как правило, не сильно изменяет свойства гормона. б) протеолитические варианты, так называемые «малые формы», (уменьшенное количество аминокислот в молекуле ПРЛ снижает молекулярную массу ПРЛ до 1422 кДа). У пациенток с нормо- и гиперпролактинемией низкомолекулярный ПРЛ составляет 40-95% от общего количества иммунореактивного ПРЛ. По некоторым данным, уровень низкомолекулярного ПРЛ повышается более чем в 30 раз в III триместре беременности и к родам, в 10 раз при кормлении грудью. в) димеризованный и полимеризованный макропролактин с молекулярной массой, равной 45-150 кДа, составляет 10-30% от общего количества ПРЛ. Такие формы гормона обладают слабой биологической активностью по сравнению со стандартным ПРЛ, поэтому, при преобладании его секреции в общем пуле ПРЛ клинические признаки ГП, как правило, отсутствуют. Макропролактин легко образовывает комплексы с иммуноглобулинами, что используется учеными для дифференциальной диагностики варианта ГП. г) фосфорилированная форма ПРЛ имеет слабую биологическую активность однако эта форма осуществляет аутокринную регуляцию секреции ПРЛ, подавляя секрецию нефосфорилированного ПРЛ из клеток гипофиза. д) гликозилированные формы ПРЛ (25 кДа), влияющие на секрецию и клиренс ПРЛ.
Важно отметить, что преобладание той или иной фракции гормона при сходном уровне общего иммунореактивного ПРЛ объясняет нередкое несоответствие уровня ПРЛ клиническим проявлениям у больных с галактореей и нарушениями менструального цикла.
Так как пролактин обладает огромным количеством биологических эффектов, то повышенное количество гормона – ГП – сопровождается самыми разнообразными клиническими проявлениями, в основном нарушениями нейроэндокринной системы, а также патологией менструальной и репродуктивной функции.
Патологическая ГП развивается в результате анатомических или функциональных нарушений гипоталамогипофизарной системы. В соответствии с происхождением патологическая ГП может быть условно разделена на ГП опухолевого генеза (пролактиномы) и неопухолевого генеза. Причины патологической ГП можно разделить на частые и редкие. К частым причинам относятся: дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы и нарушение синтеза пролактин-ингибирующих факторов в результате инфекции, травмы или стресса; синдром «пустого» «турецкого седла»; микро- и макропролактиномы гипофиза, а также гормонально-неактивные опухоли гипофиза (краниофарингиомы, менингиомы); акромегалия у 30-50% больных. В настоящее время у женщин наиболее часто встречаются микропролактиномы, частота микропролактином среди женщин и мужчин составляет 20:1, макропролактином – 1:1. К редким причинам патологической ГП относят гипотиреоз. У таких больных лактотрофы гиперплазируются, но не подвергаются опухолевой трансформации, что благоприятствует их обратному развитию на фоне заместительной гормональной терапии. Также развитию ГП способствуют некоторые формы предменструального синдрома, синдром поликистозных яичников, почечная недостаточность, эктопическая продукция ПРЛ (при бронхогенной карциноме, гипернефроме), эндометриоз, гиперандрогения, которая приводит к транзиторному повышению уровня ПРЛ.
В целях уточнения эффективности и выявления степени риска возникновения и рецидива гиперпролактинемии у молодых женщин, принимающих современные КОК, нами было обследовано 144 сексуально активных молодых женщин. Возраст обследованных колебался от 14 до 24 лет и в среднем составил 18,8±1,2 года. Пациентки были нами разделены в 2 клинические группы. В 1 группу вошли 72 пациентки, имевшие в прошлом гиперпролактинемию неопухолевого генеза, ликвидированную с помощью современными допаминомиметиками, 2 группу составили 72 пациентки, не имевшие в анамнезе указаний на гиперпролактинемию, считающие себя практически здоровыми и обратившиеся на прием для подбора контрацепции.
При обследовании пациенток были применены современные и высокоинформативные методы диагностики: клинико-анамнестическое обследование, соматоскопия, оценка стадии полового созревания по Таннеру, гинекологическое исследование. Проведенное ультразвуковое исследование включило оценку состояния внутренних половых органов, щитовидной железы и молочных желез. Всем девочкам-подросткам определяли костный возраст. Краниографию проводили с целью исключения органической патологии гипоталамо-гипофизарной области. По показаниям проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга. Определяли уровень гипофизарных (ЛГ, ФСГ, ТТГ), яичниковых (эстрадиол, прогестерон, тестостерон), тиреоидных (свободный тироксин, трииодтиронин) и надпочечниковых (кортизол, дегидроэпиандростерона сульфат) гормонов. Концентрации гормонов в динамике определяли через 6, 12 месяцев лечения и через 6 месяцев после его окончания. Определение уровня ПРЛ в динамике (до, на фоне и после окончания терапии)проводили ежемесячно. Во избежание диагностических ошибок только трехкратно выявленная ГП расценивалась как истинная, а не транзиторная.
Самостоятельно жалоб не предъявляла ни одна пациентка. Лишь при целенаправленном уточнении жалоб оказалось, что 96 из 144 пациенток (66,7%) в момент первого обращения жалоб на самом деле не имели. Как оказалось 34 (23,6%) пациенток отметили периодические головные боли, быструю утомляемость, снижение памяти, нарушение сна, страхи, эмоциональную лабильность и склонность к депрессиям; 14 (9,7%) опрошенных девушек беспокоило наличие угревой сыпи и избыточную массу тела. Указанные жалобы обнаружены у 54,2% девушек с ГП в анамнезе и у 12,5% пациенток из 2 группы.
При исследовании выявлено, что ни одна пациентка в прошлом и настоящем не принимала препараты, стимулирующие секрецию пролактина. Физическое и половое развитие девушек соответствовало возрасту, однако, ГП вызвала нарушения менструального цикла у 65 из 72 (90,3%) пациенток 1-й группы. Олигоменорея в анамнезе отмечена у 53 (73,6%), аменорея – у 10 (13,9%), маточные кровотечения – у 2(2,8%). У 29 (40,3%) пациенток с ГП до лечения имелась галакторея. После установления диагноза девушки с ГП получили лечение допаминомиметиками, в их числе 40 пациенток принимали бромкриптин и 32 – каберголин. Во время лечения ГП и 6 месяцев после его окончания пациентки использовали барьерный метод контрацепции.
В период лечения и после его окончания до момента обращения за подбором гормональной контрацепции менструальный цикл у девушек 1 группы был регулярным длительностью от 28 до 35 дней. Длительность менструального цикла у пациенток 2 группы находилась в пределах от 28 до 33 дней, регулярные менструации имели продолжительность 3-7 дней.
Изучение экстрагенитальной патологии показало, что соматический статус осложнен хроническими заболеваниями у 48,6% пациенток 1 группы и у 34,7% девушек из 2 группы. Следует отметить, что, несмотря на значительную частоту сопутствующей патологии, хронические заболевания не носили тяжелый характер. Сопутствующая экстрагенитальная патология не требовала проведения специального лечения и не являлась противопоказанием к назначению КОК.
По результатам оценки гормонального профиляоказалось, что уровни всех изученных гормонов, в том числе ПРЛ, в обеих сравниваемых группах не выходили за рамки возрастных нормативов. Общий анализ крови и гемостазиограмма в момент обследования у всех пациенток также соответствовали нормативам.
Минимальная продолжительность применения КОК составила 14 циклов, а максимальная – 30 циклов. Эстроген-гестагенные препараты все девушки переносили хорошо, но 32 из 144 пациенток (22,2%) отметили постепенное уменьшение интенсивности менструальноподобных реакций вплоть до их прекращения. В 1 группе НМЦ в процессе приема КОК было в 7 раз больше, чем во 2 группе. Так, в основной группе скудные менструации на фоне применения гормональной контрацепции отметили 21 (29,2%) и прекращение менструаций – 7 (9,7%) из 72 девушек. Прием КОК вызвал скудные менструации лишь у 4 (5,6%), а аменорея не возникла ни у одной из 72 первоначально здоровых пациенток 2 группы.
У девушек обеих групп с НМЦ, возникшими на фоне приема КОК, было решено отменить гормональный препарат и назначить растительный допаминомиметик в форме лекарственного препарата Мастодинон® («Бионорика АГ», Германия).
Согласно многократно обоснованным фармакологическим и медицинским исследованиям компоненты экстрактов Vitex agnus castus обладают уникальной природной способностью связывать допаминовые рецепторы. Оригинальный экстракт Agnus castus BNO 1095 высочайшего качества из отборного сырья с плантаций Бионорики c запатентованным допаминэргическим действием включает активные вещества класса дитерпенов. Допаминэргический эффект этих компонентов заключается в дозозависимом сдерживании образования цАМФ лактотрофами передней доли гипофиза и, тем самым, ингибировании синтеза пролактина. Благодаря Vitex agnus castus препараты нормализуют гормональный дисбаланс путем влияния на гипоталамо-гипофизарную регуляцию, в том числе при феномене «латентной гиперпролактинемии». Существующие формы выпуска – капли или таблетки (Мастодинон®) дают возможность индивидуального выбора схемы лечения. Важно отметить, что препарат может применяться без учета дней и фазы менструального цикла, хорошо переносится, пригоден для долговременной терапии.
Клиническими проявлениями лечебного воздействия препарата являются:
Наряду с основным действующим компонентом – плодами Аврамова дерева или Витекса священного (Vitex agnus castus), в состав препарата Мастодинона® включены в гомеопатических разведениях экстракты фиалки альпийской, касатика разноцветного, стеблелиставасилистниковидного, лилии тигровой, а также чилибуха игнация. Комплексное воздействие препарата способствует устранению головных болей и приступов мигрени, психических расстройств и психовегетативных кризов, восстановлению менструального цикла и ослаблению выраженности дисменореи и предменструального синдрома.
В практике детских и подростковых гинекологов препарат Мастодинон® достаточно успешно применяется в целях устранения супрафизиологического уровня пролактина у девушек с мастодинией, с доброкачественными заболеваниями молочных желез, с нарушением менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи, с предменструальным синдромом.
Вместе с тем, в доступной литературе не удалось встретить публикаций о применении Мастодинона® у подростков в целях устранения побочных эффектов приема гормональных препаратов и снижения выявленной на фоне гормонотерапии гиперпролактинемии.
В соответствии с чем целью исследования явилась оценка эффективности применения Мастодинона® в комплексе с КОК. Длительность применения препарата на фоне КОК составила 6 месяцев. Беременность и хронический эндомиометрит, как причина НМЦ, у всех пациенток была исключена.
Проведено клиническое, проспективное (параллельные группы), нерандомизированное, моноцентровое, открытое исследование (IV фаза) с активным контролем.
Первичными целевыми критериями эффективности лечебного воздействия препарата, содержащего Vitex agnus castus, явились количество жалоб, частота регулярных менструаций, уровень пролактина. Вторичные целевые критерии характеризовались параметрами безопасности (число и выраженность побочных реакций).
При изучении особенностей преморбидного фона было обнаружено, что у 25 из 32 пациенток (78,6%) возникновению НМЦ предшествовал неблагоприятный фон (воздействие стрессовых ситуаций, умственные нагрузки, физическое и психическое перенапряжение незадолго до выявления ГП).
В момент обследования 19 (59,4%) девушек имели соответствующую возрастным нормативам массу тела, избыток массы тела сохранился у 35,6%, тогда как дефицит массы тела — у 5,0% больных.
При осмотре молочных желез выявлено их полноценное развитие до Ма4-5. При пальпации у 13 пациенток (40,6%) обнаружена неоднородность или диффузные уплотнения без четких контуров в ткани железы и болезненность, что соответствует клинической картине фибрознокистозной болезни. При надавливании в области сосков у 14 (43,8%) больных обнаружено отделяемое, в их числе у 9 — серозный характер отделяемого и у 6 – молозиво в скудном и умеренном количестве. Геморрагического содержимого млечных выводных протоков не было отмечено ни у одной из обследованных пациенток.
Ультразвуковое исследование молочных желез позволило выявить признаки фиброзно-кистозной болезни у 13 больных (40,6%), о чем свидетельствовало расширение протоков молочных желез с образованием кист, разрастанием соединительной ткани и эпителия протоков. При ультразвуковом исследовании щитовидной железы патологии не выявлено у 100% пациенток.
При гинекологическом осмотре и УЗИ органов малого таза у 22 (68,7%) пациенток определялось уменьшение размеров матки и наличие кистозных однотипных включений в яичниках, характерных для пользователей монофазными КОК.
По результатам оценки эндокринного статуса в исходном цикле обследования выявлены следующие отклонения от нормативных величин. Уровень ПРЛ был выше нормативных значений у всех больных (710-1560 мМЕ/л), среднее геометрическое значение ПРЛ для всей когорты больных составило 770,2 мМЕ/л. В то же время уровень ФСГ и ЛГ был ниже средних нормативных показателей по всем возрастным группам. Одновременно выявлено закономерное снижение уровня эстрадиола. Показатели тестостерона были в пределах нормы. Средний уровень ДГА также не выходил за пределы нормативных значений. Уровень ТТГ и показатели тиреоидных гормонов у всех обследованных соответствовали нормативам, что свидетельствовало об эутиреоидном состоянии пациенток.
Проведенная краниография свидетельствовала об отсутствии анатомических изменений турецкого седла у всех больных. Усиление пальцевых вдавлений на костях свода черепа выявлено у 5 пациенток с ГП более 1000 мМЕ/л, им была проведена магнитно-резонансная томография, которая позволила исключить наличие очаговой (в виде «пустого» турецкогоседла) и опухолевой патологии гипофиза.
В целях контрацепции больным на выбор предложено использование барьерных методов и низкодозированного КОК (этинилэстрадиол + диеногест), блокирующего овуляцию преимущественно на уровне яичников. Низкодозированные КОК, несмотря на ГП, согласились принимать совместно с препаратом Мастодинон® 30 из 32 пациенток. Мастодинон® девушки принимали в течение 6 месяцев по 30 капель 2 раза в сутки. Побочных реакций на фоне приема отмечено не было.
Субъективно все пациентки к концу приема препарата отметили уменьшение чувства тревоги и раздражительности, улучшение настроения и нормализацию сна. Восстановление психологического статуса объективно выразилось появлением менструаций.
У 10 (33,3%) девушек менструации возобновились через 2 месяца, у 25 (83,3%) – через 3-4 месяца. К контрольному обследованию через 5-6 месяцев от начала лечения все девушки имели регулярные умеренные менструации (рис.1).
При гормональном обследовании уровень ПРЛ, так же как и остальные гормональные параметры, колебался в пределах нормативных значений (рис.2).
Приведенные данные свидетельствуют о том, что Мастодинон® («Бионорика», Германия) является удачным достижением современной фитоинженерии и благодаря высокой эффективности, приемлемости и многостороннему действию его целесообразно рекомендовать для коррекции состояний, сопутствующих приему эстрогенгестагенных препаратов в подростковом и юношеском возрасте.
Рис. 2. Динамика уровня ПРЛ до и после применения препарата Мастодинон® у подростков с НМЦ и гиперпролактинемией, развившимися на фоне приема КОК
- Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. «Эндокринология» // – М.: Медицина, 2000.
- Овсянникова Т.В., Минина Л.С. «Клинико-диагностическая значимость определения уровня ПРЛ в сыворотке крови человека». – М.: Градация, 1995.
- Sobrincho L. «Basic science aspects of prolactin modulation of brain and behavior» // Hormonal Modulation of Brain and Behavior (Halbreich U): Washington: American Psychiatric Press, 1991
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
