Роль андрогенов у женщин: что мы знаем? | #08/10 | «Лечащий врач» – профессиональное медицинское издание для врачей. Научные статьи.

Причины гирсутизма

Адекватное и полноценное лечение гирсутизма зависит от точного определения причины, приведшей к избыточному росту волос. Существует несколько классификаций гирсутизма в зависимости от причин его появления. Наиболее удобной и приемлемой в клинической практике является следующая:

• Повышенная продукция андрогенов.
• Относительное повышение уровня свободных андрогенов в условиях низкого уровня связывающих белков.
• Повышенная чувствительность тканей к андрогенам.
• Субъективное восприяние пациентки.
• Повышенная продукция андрогенов и повышение уровня свободных андрогенов.

Повышенная продукция андрогенов надпочечникового происхождения может быть связана с генетически детерминированной недостаточностью ферментов, вследствие опухоли, а также в результате других причин, таких как синдром Кушинга.

Существует три известных дефекта ферментных систем в надпочечнике, которые могут приводить к развитию гирсутизма.

• недостаточность 21 альфа-гидроксилазы;
• недостаточность 11 бета-гидроксилазы;
• недостаточность 3 бета-ол-дегидрогеназы.

Проявления недостаточности этих ферментных систем могут быть обнаружены уже с пренатального или неонатального периода и характеризуются признаками ложного гермафродитизма, как это наблюдается при первичном адреногенитальном синдроме. Вторичный адреногенитальный синдром, при котором недостаточность ферментных систем начинает проявлять себя в более позднем возрасте может быть одной из причин гирсутизма.

Наиболее часто при вторичном адреногенитальном синдроме встречается недостаточность 21 альфа-гидроксилазы. Частота встречаемости этой патологии среди женщин, страдающих гирсутизмом, колеблется от 1до 10%. В целом распространенность вторичного адреногенитального синдрома во многом зависит от этнических особенностей изучаемой группы.

Наличие специфической формы ожирения, стрии, лунообразное лицо на фоне гирсутизма может свительствовать о наличии у пациентки синдрома Кушинга. Самой распространенной причиной повышенной продукции андрогенов яичникового генеза является синдром поликистозных яичников.

Повышенная чувствительность тканей к андрогенам

Андрогены, достигая тканей-мишенией, связываются со своими специфическими рецепторами. Тестостерон ферментируется в дигидротестотерон, являющийся более активным андрогеном, посредством фермента 5 альфа-редуктаза. Повышение активности этого фермента может быть одной из причин развития гирсутизма.

Гирсутизм — субъктивное восприяние

В принципе, понятие гирсутизм субъективно. Хотя определенный порог нормы может быть установлен, восприятие и оценка наличия и количества волос самой пациенткой имеет немаловажное значение. Предложенные шкалы оценки выраженности гирсутизма обычно включают в себя математический подсчет суммы баллов, полученных при анализе количества и качества волос в определенных областях тела, в то время как для одних пациенток появление одного-двух пигментированных волосков воспринимается как тяжелая болезнь, а для других практически мужской тип оволосения не приносит никаких неудобств.

В аспекте этой проблемы важно отметить: часто женщины обращаются с жалобами на избыточный рост волос на голенях и предплечьях. Как уже отмечалось выше, эти области тела практически не зависят от действия андрогенов, поэтому, проведение лечения, направленного на уменьшение влияния андрогенов на ткани-мишени, не приведет к желаемому результату.

Ниже мы приведем полный перечень причин, которые могут приводить к появлению гирсутизма.

Патологические состояния, связанные с повышением продукции андрогенов Яичники

• СПКЯ (HAIRAN-синдром: гиперандрогенемия, резистентность к инсулину, acanthosis nigricans).
• Тяжелая резистентность к инсулину.
• Гипертекоз.
• Гормон-продуцирующие опухоли.
• Недостаточность 17-кетостероид редуктазы.

Надпочечники

• Адрено-генитальный синдром.
• Синдром Кушинга.
• Опухоли.

Нарушения половой дифференцировки

Относительное повышение свободных фракций андрогенов на фоне снижения уровня связывающих белков

• Лекарственные препараты.
• Беременность.
• Недостаточность питания (anorexia nervosa).

Повышение чувствительности тканей-мишений

• Генетические нарушения.
• Рассовые или семейные особенности.
• Идиопатическая.

Другие причины

• Гипотиреоз.
• Гиперпролактинемия.
• Акромегалия.
• Рассеянный склероз.
• Энцефалит.
• Порфирия.
• Стресс.
• Синдром Хурлера.
• Синдром Трисомия Е.
• Синдром де Ланга.
• Синдром Ашарда-Тиерса.

Диагностика гирсутизма и вирилизации

Диагностика гирсутизма не представляет большой сложности. В начале необходимо определить суть жалобы, с которой обращается больная к врачу. В ряде случаев, гирсутизм, как жалоба, не формулируется больной, ее к примеру могут беспокоить нарушения менструального цикла.

Другие же пациентки наоборот предъявляют жалобы на наличие нежелательных волос, при этом не имеют истинных признаков гирсутизма. Таким образом, правильное выявление и обозначение проблемы позволит в дальнейшем выбрать точную тактику обследования и лечения.

В сборе анамнеза особое внимание необходимо уделить времени, когда появился рост нежелательных волос, хронологии изменений. Уточняется также особенности полового созревания, появления вторичных половых признаков, их выраженности. Во всех случаях выявления преждевременного полового созревания, наибольшее внимание в диагностике причин гирсутизма надо уделить патологии надпочечников.

При сборе семейного анамнеза большое внимание надо уделить особенностям оволосения среди близких родственников, а также определить их национальность и отношение к тем или иным этническим группам.

Кроме того, важно уточнить, не принимает ли пациентка лекарственных препаратов, способных вызвать появление гирсутизма.

Клиническое обследование фокусируется на выявлении, количества и качества волос в андроген-зависимых областях тела, а также на оценке волосяного покрова в целом, для дифференциального диагноза с гипертрихозом. С этой целью в клинической практике применяются специальные оценочные шкалы, которые в целом являются единственным полуобъективным методом постановки диагноза гирсутизм.

Здесь важно отметить, что наиболее рациональным является совместное с пациенткой заполнение карточки баллами, поставленными для каждой области тела. Это важно, для последующей оценки эффективности терапии. Также обращается внимание на наличие акне, сальности кожи и признаков вирилизации.

Наличие участков гиперпигментации и acanthosis nigricans предполагает наличие инсулинорезистентности, что часто бывает ассоциировано с СПКЯ. К другим рутинным элементам клинического обследования относятся измерение роста, веса и артериального давления.

В случае если у пациентки выявляются признаки вирилизации, необходимо в кратчайшие сроки провести полное обследование, поскольку вирилизация всегда является признаком значительного повышения уровня андрогенов. Полное обследование должно включать:

• Исключение фактов приема андроген-содержащих препаратов.
• Выявление уровня эндогенной продукции андрогенов (общий тестостерон, свободный тестостерон, ДГЭАС).
• Визуальные методы исследования (УЗИ, КТ, МРТ яичников и надпочечников).
• Специальные методы исследования (селективная катетеризация вен яичников и надпочечников, радиоизотопные исследования).

Лабораторная диагностика гирсутизма должна строиться следующим образом:

Выявление продукции андрогенов

• Тестостерон (общий и свободный).
• ДГЭАС.
• В определенных случаях.
• 17-гидроксипрогестерон (анализ необходимо брать ранним утром).
• 3-альфа-андростендиол глюкоронид.
• Выявление сопутствующих заболеваний.
• Выявление нарушений овуляции.
• Выявление функции щитовидной железы (ТТГ, Т3, Т4).
• Выявление гиперпролактинемии.
• Другие исследования (в определенных случаях).
• Провокационный тест (введение кортикотропина).
• Выявления инсулинорезистентности.

В целом наиболее значимым являтся опредление уровня андрогенов в крови и источника повышенной продукции андрогенов. Очевидно, выявление высоких значений чаще всего свидетельствует о наличии опухолевого процесса, требующего углубленного обследования, как это отмечалось выше.

Проведение других исследований должно быть обусловлено наличием клинических предпосылок. Так, наличие нерегулярного менструального цикла обусловливает необходимость установить наличие овуляции и, при ее отсутствии, выявить причину нарушений (см. предыдущую главу).

Проведение диагностических тестов на выявление недостаточности отдельных ферментов надпочечника целесообразно у тех пациенток, которые относятся к определенным этническим группам или в случае, когда других причин гирсутизма выявить не удается. В таком случае лучше всего начать с определения уровня 17-гидроксипрогестерона, при этом важно помнить, что забор крови для анализа производится в ранние утренние часы. Более детально диагностика адрено-генитального синдрома будет рассмотрена ниже в этой главе.

Лечение гирсутизма

Цель терапии пациентов с явлениями вирилизации очевидна, она складывается из определения причины гиперпродукции андрогенов и ее устранении. Как уже отмечалось, чаще всего вирилизация является следствием опухолей, поэтому лечение вирилизации, как правило, хирургическое.

Напротив, терапия гирсутизма – многогранна и включает в себя две отдельные, но в тоже время связанные между собой цели:

• предотвращение дальнейшей стимуляции роста волос;
• косметическая коррекция.

План лечения должен быть последовательным и понятным для пациентки. Основные этапы лечения гирсутизма могут выглядеть следующим образом:

• выявление гирсутизма;
• определение его выраженности;
• выявление причин гирсутизма;
• лечение гирсутизма с косметической коррекцией;
• профилактика рецидивирования.

Прежде чем приступать к лечению гирсутизма, пациентке необходимо объяснить, что первый клинический эффект от лечения может наступить не раньше, чем через 3-6 месяцев.

Очевидно, что лечение должно быть направлено на устранение основной причины, тем не менее, существуют общие рекомендации, которые обычно улучшают качество проводимой терапии. К ним относятся: исключение всех лекарственных препаратов, которые прямо или косвенно могут изменять метаболизм андрогенов, а также нормализация массы тела (безусловно, в случаях если это необходимо).

Это связано с тем, что ожирение часто ассоциировано с ановуляторным менструальным циклом, инсулинорезистентностью и, кроме того, на фоне ожирения отмечается снижение концентрации ПГСГ в сыворотке крови, что, как известно, приводит к увеличению фракции свободных андрогенов в крови.

Определенно, лекарственная терапия может существенно замедлить или полностью прекратить рост нежелательных волос, однако убрать уже существующие волосы никакая терапия не сможет. Большинство специалистов предпочитают удалять нежелательные волосы до начала лечения.

В настоящий момент существует множество способов удаления волос, все они различаются по удобству применения, длительности процедуры, болезненности, длительности эффекта, возможности выполнять процедуру самостоятельно и, безусловно, по цене. Чаще всего женщины прибегают к бритью волос, однако это малоэффективный метод, приводящий к раздражению кожи и быстрому возобновлению роста.

Также используют механическую эпиляцию, различного рода воски, эти методы болезненные, однако удалять волосы приходится реже. В аспекте лечения гирсутизма наиболее рациональным является разрушение волосяного фолликула, осуществляемого электрическим током (электролизис) или лазером (лазерная эпиляция). Последний метод является одним из самых дорогостоящих.

Однако, какой бы метод механического удаления волос не был бы использован, он никак не способен справиться с гормональными нарушениями Медикаментозная терапия гирсутизма должна быть направлена либо на снижение уровня андрогенов в крови, если выявлена их повышенная продукция, либо на снижение чувствительности тканей к действию андрогенов.

Для снижение яичниковой продукции андрогенов чаще всего используют оральные контрацептивы, гестагенный компонент которых обладает антиандрогенными свойствами. Оральные контрацептивы сами по себе способствуют снижению продукции андрогенов яичниками. Этот эффект реализуется за счет снижения выработки ЛГ, который является основным индуктором синтеза андрогенов в теке фолликулов, а также за счет повышения уровня ПГСГ, что приводит к уменьшению фракции свободных андрогенов.

К гестагенам, обладающим антиандрогенной активностью, относятся: ципротерон ацетат, дроспиренон и диеногест.

Ципротерон ацетат является производным 17-гидроксипрогестеронацетата и обладает выраженными прогестагенными, антиандрогенными и умеренными глюкокортикоидными свойствами. Антиандрогенные свойства ципротерона ацетата проявяляются за счет его способности конкурировать за связь с рецептором с тестостероном и дегидротестостероном.

Кроме того, ципротерон ацетат способен угнетать надпочечниковую продукцию андрогенов за счет своих глюкокортикоидных свойств. Таким образом, побочные эффекты терапии ципротерон ацетатом в целом определяются его свойствами, чаще всего наблюдается снижение либидо и повышение массы тела.

Чаще всего ципротерон ацетат назначается в комбинации с этинилэтрадиолом входящий в состав орального контрацептива Диане35. В его состав входят 35 мкг этинилэтрадиола и 2 мг ципротерон ацетата. Применение Диане 35 обеспечивает надежный контрацептиный эффект и эффективно устраняет явления гирсутизма, а также другие нежелательные влияния андрогенов, такие как акне, сальность кожи, аллопецию.

Лечение гирсутизма, как правило, продолжительное и требует многомесячной терапии. В связи с этим рекомендуется прием Диане 35, как минимум, до исчезновения симптомов заболевания и дополнительно 3-4 цикла после исчезновения симптомов.

Оценивать эффективность проводимой терапии желательно через 4-6 месяцев. Отсутствие положительной динамики обусловливает необходимость внесения корректив.

Объективно говоря, прием Диане 35 позволяет справиться лишь с легкими формами гирсутизма. При более выраженном гирсутизме назначение Диане 35 комбинируют с препаратом, содержащим только ципротерон ацетат в дозе 10 мг. Торговое название этого препарата Андрокур 10.

Андрокур 10 назначают по 1 таблетке с 1 по 15 день менструального цикла одновременно с Диане 35, которая принимается с 1 по 21 день цикла. То есть первые 15 дней приема Диане 35 комбинируется с Андрокуром 10, а в оставшиеся дни принимается только Диане 35.

Продолжительность сочетанной терапии зависит от выраженности гирсутизма и динамики исчезновения симптомов заболевания. Акне и явления себореи быстрее поддаются лечению, чем симптомы гирсутизма и аллопеции. При необходимости, после достижения клинического улучшения, прием Андрокура 10 прекращают и продолжают лечение, используя только Диане 35.

При применении Андрокура 10 в отдельных случаях могут наблюдаться изменения массы тела и полового влечения, чувство напряженности молочных желез, снижение настроения.

В процессе лечения рекомендуется регулярно исследовать функцию печени, поскольку редко на фоне приема Андрокура 10 наблюдаются доброкачественные опухоли печени.

Прием Андрокура 10 совместно с Диане 35 соответствует всем правилам приема комбинированных оральных контрацептивов. Это касается пропусков в приеме таблеток и необходимости исключения беременности при отсутствии менструально-подобных кровотечений в период семидневного перерыва приема препаратов.

При появлении межменструальных мажущих кровянистых выделений не следует отменять препараты, поскольку эти явления носят транзиторный характер. При обильных и повторяющихся кровотечениях необходимо проведение гинекологического обследования с целью исключения органических заболеваний женских половых органов.

Хотя Диане 35 и Андрокур 10 способны в определенной степени подавлять надпочечниковую продукцию андрогенов, в случаях когда имеет место выраженная патология надпочечников, необходимо применение направленной терапии. Лечение надпочечниковой гиперандрогении будет рассмотрено ниже в этой главе.

Блокаторы рецепторов андрогенов

К блокаторам рецепторов андроенов относятся: спиронолактон, ципротерон ацетат и флютамид. Кроме этого, в этой группе мы рассмотрим ингибитор активности 5 альфа-редуктазы – финастерид.

Спиронолактон

Спиронолактон является антогонистом альдостерона, применяющимся, в основном, для лечения гипертензии. Уменьшение роста нежелательных волос у женщин с явлениями гирсутизма, принимавших этот препарат с целью лечения гипертензии, заставило провести дальнейшие исследования.

Выяснилось, что спиронолактон, с высоким аффинитетом (67%) связывается с рецепторами андрогенов, конкурируя за рецептор с дегидротестостероном. После приема внутрь, спиронолактон быстро метаболизируется в канренон, также обладающий антиандрогенными свойствами, однако менее выраженными, чем у спиронолактона.

Теме не менее, ряд исследований показали его хорошую эффективность у женщин с легкими и умеренными явлениями гирсутизма. Спиронолактон также проявляет умеренные прогестагенные свойства и ингибирует биосинтез тестостерона, что приводит к небольшому снижению уровня тестостерона в крови.

Эти эффекты спиронолактона наблюдаются при суточной дозе 200-400 мг. Кроме этого, антиандрогенные свойства спиронолактона обусловлены его способностью ингибировать синтез андрогенов в коре надпочечеников, увеличивать метаболический клиренс тестостерона, а также стимулировать конверсию андрогенов в эстрогены.

Спиронолактон обычно назначается в дозе от 25 до 100 мг два раза в день. Отмечено, что, чем выше доза препарата, тем выраженнее эффект терапии, однако надо помнить, что выраженность побочных эффектов также пропорционально возрастает с увеличением дозы.

Оптимально начинать лечение с дозы 50 мг два раза в день. В случае, если через 6 месяцев эффективность терапии расценивается как неудовлетворительная, дозу препарата можно увеличить вдвое. Максимальная доза спиронолактона составляет 400 мг в сутки, однако именно при такой дозе наблюдается наибольшая выраженность побочных эффектов.

Вместо увеличения дозы препарата, повысить эффективность проводимого лечения, в особеннсти у больных с яичниковой формой гиперандрогенемии можно комбинируя прием спиронолактона с оральными контрацептивами. Кроме того, совместный со спиронолактоном прием оральных контрацептивов позволяет нивелировать однин из наиболее часто встречающихся (до 25%) побочных эффектов – укорочение менструального цикла (менструальный цикл укорачивается в среднем на две недели).

Среди побочных эффектов спиронолактона также встречаются транзиторная полиурия, которая обычно исчезает через несколько недель после начала терапии, тошнота, диспепсия, нагрубание молочных желез. Спиронолактон относится к группе калийсберегающих диуретиков, в связи с чем наличие у пациентки почечной недостаточности может привести к гиперкалийемии – состояние угрожающее жизни.

Поэтому во время длительного приема спиронолактона рекомендуется следить на концентрацией калия в крови. Также с осторожностью спиронолактон назанчают пожилым, при сопутсвующем сахарном диабете и приеме лекарственных препаратов, способствующих задержке калия в организме.

Флютамид

Флютамид является нестероидным блокатором рецепторов андрогенов, широко использующимся для терапии рака предстательной железы. Флютамид также уменьшает синтез андрогенов надпочечниками.

Флютамид обладает хорошей эффективностью в отношении лечения различных форм гирсутизма. Флютамид назначают в суточной дозе 125-250 мг отдельно или в комбинации с оральными контрацептивами. Лечение этим препаратом хорошо переносится, среди побочных эффектов чаще всего наблюдается сухость кожи, снижение либидо, повышение аппетита и др.

Флютамид – гепатотоксичен, особенно это проявляется при приеме высоких доз препарата, поэтому мониторинг печеночных ферментов на фоне терапии флютамидом желателен. В случае развития беременности, прием препарата следует отменить, поскольку флютамид может привести к нарушению формирования половых органов у плода. Широкое применение флютамида ограничивается его высокой стоимостью.

Финастерид

Финастерид является ингибитором 5 альфа-редуктазы, фермента ответсвенного за превращение менее активного андрогена тестостерона в более активный – дегидротестостерон. В терапевтических дозах финастерид селективно блокирует второй тип этого рецептора, преобладающий в волосянных фолликулах (первый тип фермента характерен для сальных желез).

Второй тип 5 альфа-редуктазы также играет ключевую роль в маскулинизации плода мужского пола, в связи с чем прием финастерида во время всего срока беременности противопоказан.

Финастерид назначают в суточной дозе 5 мг. По эффективности финастерид не уступает флютамиду, однако менее эффективен, чем спиронолактон или ципротерон ацетат. Возможно назначение финастерида в комбинации с блокаторами рецепторов андрогенов, что по данным ряда исследований повышает эффективность проводимой терапии.

В связи с нежелательными эффектами на плод, финастерид лучше всего назначать женщинам в постменопаузе, прошедшим хирургическую стерилизацию или строго комбинировать прием финастерида с оральными контрацептивами. Прием финастерида чаще всего не сопровождается выраженными побочными эффектами.

Таким образом, наиболее приемлемым вариантом лечения больных гирсутизмом является комбинация оральных контрацептивов с блокаторами рецепторов андрогенов. Рациональнее всего в качестве орального контрацептива использовать Диане 35, уже имеющего в своем составе гестагенный компонент обладающий антиандрогеннным эффектом.

Комбинировать медикаментозную терапию лучше всего с механическим удалением волос, для большей эффективности используя электролизис волосяных фолликулов или лазерную эпиляцию. Важно перед началом лечения объяснить пациентке, что эффект от проводимой терапии наступает медленно, и оценить динамику исчезновения симптомов гирсутизма можно только по истечении 6 месяцев, когда пройдет максимальный цикл роста волос.

Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся недостаточностью ряда ферментов в коре надпочечников. Адреногенитальный синдром подразделяется на первичный и вторичный. Первичный адреногенитальный синдром, в зависимости от недостаточности определенного фермента, характеризуется развитием ложного гермафродитизма, метаболическими нарушениями и гипертензионным синдромом.

Патофизиология адреногенитального синдрома сводится к блокаде нормальных ферментативных путей в коре надпочечников, что приводит к существенному снижению синтеза основного гормона – кортизола и накоплению промежуточных гормонов. Низкий уровень кортизола в крови приводит к активизации гипоталамо-гипофизарной системы, которая по механизму отрицательной обратной связи начинает избыточную продукцию АКТГ.

В конечном итоге это приводит к гиперплазии надпочечников и к еще большему накоплению промежуточных продуктов синтеза кортизола. Промежуточными продуктами по большей части являются андростендион, дегидроандростендион и 17-гидроксипрогестерон, то есть предшественники синтеза активных андрогенов.

Другими словами, дефицит ряда ферментов в надпочеченике превращает эту железу в постоянный источник избыточной продукции преандрогенов, которые в свою очередь, метаболизируясь на периферии в активные андрогены, обусловливают развитие клинической симптоматики.

К наиболее часто выявляющимся деффектам относятся: недостаточность 21-гидроксилазы; недостаточность 3 бета–ол-дегидрогеназы и недостаточность 11 бета-гидроксилазы.

Недостаточность этих ферментов может быть различной степени выраженности, что обусловливает клиническую картину заболевания от фатальных состояний до полностью бессимптомного течения. Резко выраженная недостаточность ферментных систем обычно обозначается как первичный синдром, поскольку симптомы заболевания начинают проявляться с момента внутриутробного развития плода.

Недостаточность 11 бета-гидроксилазы при первичной форме синдрома приводит к развитию вирилизации различной степени выраженности, а также к гипертензии, кардиомиопатии и ретинопатии. Более легкие формы недостаточности этого фермента проявляются гирсутизмом, акне и нарушениями менструального цикла в постпубертатном периоде.

Недостаточность 3 бета-ол-дегидрогеназы является очень редкой формой адреногенитального синдрома. Чаще всего дефицит этого фермента проявляется развитием гирсутизма, акне и нарушениями менструального цикла в постпубертатном периоде.

Наиболее распространенной формой адрено-генитального синдрома является недостаточность 21-гидроксилазы. Проявления этой патологии достаточно разнообразно. Так называемая «сольтеряющая форма» характеризуется развитием в первые две недели жизни гиповолемического состояния, осложняющегося гипонатрийемией, гипокалиемией и ацидозом.

Это состояние является следствием недостаточного синтеза альдостерона. Параллельно с метаболическими нарушениями у новорожденных женского пола наблюдаются явления ложного гермафродитизма (увеличенный клитор, слияние больших половых губ с персистенцией урогенитального синуса и т.д.)

Недостаточность 21-гидроксилазы может проявляться только вирильными симптомами без развития метаболических нарушений.

Легкая степень недостаточности 21-гидроксилазы проявляет себя в более позднем возрасте, после полового созревания, и характеризуется гирсутизмом, нарушениями менструального цикла и часто бесплодием. Эту форму адреногенитального синдрома чаще всего приходится дифференцировать с синдромом поликистозных яичников.

В целом, выраженность недостаточности ферментов коры надпочечников определяется количеством продуцируемого кортизола, и, тем самым посредством механизма отрицательной обратной связи обусловливает выраженность гиперплазии самих надпочечников. С первичным адреногенитальным синдромом обычно сталкиваются детские эндокринологи, в связи с чем далее мы будем обсуждать в основном вторичную форму заболевания.

Влияние андрогенов на организм женщины в различные периоды ее созревания неоднозначны. На более ранних этапах это может приводить к органическим нарушениям, проявляющимся гипоплазией матки и инфантилизмом наружных половых органов и молочных желез с характерными признаками андрогенного влияния (увеличение клитора).

Телосложение девочки на ранних этапах, подвергающейся повышенному влиянию андрогенов также несет характерные черты изосексульного характера, отмечается более выраженная мышечная масса, проявления гирсутизма различной степени выраженности, раннее акне и сальность кожи. Могут также отмечаться характерные изменения в поведении, характеризующиеся повышенным либидо и агрессивностью.

При ультразвуковом исследовании картина может быть самой разнообразной: от полностью нормальной структуры до выявления выраженной гипоплазии матки и яичников. Достаточно часто выявляется поликистозная морфология яичников, что заставляет проводить диференциальный диагноз с синдромом поликистозных яичников.

Диагностика вторичного адерногенитального синдрома в основном строится на лабораторных показателях. Начинают с определения утренней концентрации 17-гидроксипрогестерона во время фолликулярной фазы менструального цикла. Значение 17-гидрогсипрогестерона ниже 200 нг/дл полностью исключает диагноз.

• 17-гидроксипрогестерон более 500 нг/дл – полностью подтверждает диагноз, дальнейшие исследования не нужны;
• 17-гидроксипрогестерон от 200 до 500 нг/дл – для подтверждения диагноза необходимо проведение теста с АКТГ;
• Тест с АКТГ: внутривенно вводится 0,25 мг АКТГ 1-24 (котросин), и через 1 час исследуется уровень 17-гидроксипрогестерона;
• В случае если после теста с АКТГ уровень 17-гидроксипрогестрона более 1000 нг/дл – ставится диагноз адреногенитальный синдром;

Лечение адреногенитального синдрома заключается в подавлении избыточной продукции АКТГ и тем самым в снижении повышенной продукции андрогенов надпочечниками. С этой целью наиболее часто используется дексаметазон в дозе 0,5 мг на ночь. На фоне проводимой терапии обычно проводят мониторинг уровня кортизола в крови. В последнее время, с целью снижения выраженности побочных эффектов, вместо дексаметазона применяют преднизолон.

Лечение первичного адреногенитального синдрома проводят в специализированных лечебных учреждениях, имеющих большой опыт ведения таких больных.

Стромальный гипертекоз

Под термином стромальный гипертекоз понимают наличие лютеинизированных стромальных клеток вне фоллирулярного аппарата яичников. Это заболевание обычно выявляется в возрасте 60-80 лет и характеризуется гиперандрогенемией, раком эндометрия, ожирением, гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе.

У пациенток репродуктивного возраста, гипертекоз может проявляться выраженными явлениями вирилизации, ожирением и гипертензией. Гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе встречается более чем у 90% женщин с этим заболеванием и вероятно играют роль в этиологии и патогенезе стромальной лютеинизации и развитии гиперандрогенемии.

Лабораторные исследования при гипертекозе выявляют повышенные значения тестостерона, дигидротестостерона и андростендиона вплоть до показателей, наблюдаемых у мужчин. В крови изменяется соотношение эстрадиола к эстрону за счет повышенной периферической ароматизации андрогенов в эстрон.

Лечение гипертекоза в основном хирургическое, включающее в себя клиновидную резекцию яичников при умеренных формах заболевания или двухстороннюю оофорэктомию при тяжелых формах гипертекоза. Есть также сообщения об удачном применении агонистов гонадотропи-релизинг гормонов для лечения этого заболевания.

Определение

В 1934 году Штейн и Левенталь увековечили свои имена, впервые описав 7 пациенток с аменореей и поликистозной морфологией яичников. Неудача консервативного лечения этих женщин вызвала необходимость хирургического вмешательства, во время которого обнаружились увеличенные в объеме яичники с утолщенной капсулой и множеством мелких фолликулов.

Прошли годы, совершенствование фундаментальных знаний и лабораторных возможностей открывали все новые и новые стороны этого заболевания, но и поныне синдром поликистозных яичников (СПКЯ) остается одной из самых непознанных гинекологических патологий.

В отечественной литературе принято делить поликистозные яичники (ПКЯ) на первичные (болезнь поликистозных яичников) и вторичные. Зарубежные классификации не предусматривают такого деления, используя термин СПКЯ, лишь к первичным ПКЯ, а вторичные, рассматривая в рамках тех заболеваний, симптомом которых они являются. Нам кажется более логичной именно эта классификация.

Диагностика

Согласно современным представлениям наличие всех классических симптомов СПКЯ, таких как аменорея, бесплодие, гирсутизм и ожирение, не обязательно для постановки диагноза. Хотя существуют значительные противоречия в определении СПКЯ, наиболее приемлемым является определение, сформулированное в 1990 году на конференции организованной Национальным институтом здоровья детей и развития человека и Национальным институтом здоровья США (NICHHD/NIH).

Согласно ему, для постановки диагноза СПКЯ необходимо наличие у пациентки, в порядке значимости: а) гиперандрогении, выявленной клинически или лабораторно; б) расстройства овуляции; и в) исключение других причин гиперандрогении, таких как адреногенитальный синдром, синдром Кушинга, гиперпролактинемия, андроген-продуцирующая опухоль и др. С учетом указанных выше диагностических критериев, частота встречаемости этого заболевания составляет от 1 до 7%.

Даже несмотря на принятые критерии, диагностировать этот синдром крайне сложно. Во многом это связано с большой вариабельностью частоты встречаемости тех или иных симптомов среди женщин, страдающих этим заболеванием.

Как удалось установить при анализе больших групп женщин с СПКЯ, аменорея или олигоменорея встречается лишь в 47-66% случаев. Клинические проявления гиперандрогении, такие как гирсутизм наблюдается в среднем у 70%, а акне у 25-35% больных, однако проявления этих симптомов в большей степени зависит от этнических факторов, а также от активности 5-альфа редуктазы кожи. Вирилизация встречается крайне редко и всегда развивается постепенно.

Ожирение, когда значения индекса массы тела (ИМТ) более 25, определяется у 35-50% женщин с СПКЯ и характеризуется большей частотой встречаемости гирсутизма, бесплодия и нарушения овуляторной функции. В целом, наличие ожирения всегда ассоциируется с более выраженным проявлением симптомов СПКЯ.

Изменения лабораторных показателей при СПКЯ также отличаются большой вариабельностью. Как отмечено выше, гиперандрогения является одним из основных симптомов для постановки диагноза СПКЯ. Выявлено, что повышение уровня свободного тестостерона наблюдается у 88% женщин с признаками гирсутизма и олигоменореи, при этом его значение выше, чем у женщин с другими причинами нарушения овуляции, за исключением андроген-продуцирующей опухоли.

В практике для выявления гиперандрогении в большинстве случаев используется определение концентрации общего тестостерона в сыворотке крови. Сравнительный анализ 6 наиболее часто используемых наборов для определения общего тестостерона с контролем результатов методиками, применяемыми в исследовательских лабораториях, показал существенную вариабельность между значениями концентрации общего тестостерона среди тестированных наборов и показателями, полученными у тех же больных в исследовательских лабораториях (от 57% до 115%).

При этом наибольшая разница наблюдалась между результатами, полученными у больных с низким и нормальным уровнем SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны). Этот факт имеет большое значение, поскольку у больных СПКЯ часто имеет место снижение уровня SHBG, обусловленного гиперинсулинемией и ингибирующим воздействием гиперандрогенемии на синтез этого белка в печени.

Кроме того, пульсирующий характер секреции прегормонов надпочечниками и циклические процессы в яичниках во время менструального цикла также обусловливают колебание концентрации андрогенов в крови. Для коррекции ошибочных показателей, рядом авторов предложено производить повторные исследования концентрации тестостерона в сыворотке.

Таким образом, неточность лабораторных показателей может объяснить отсутствие гиперандрогенемии у женщин с признаками гирсутизма, в то же время различная чувствительность тканей к андрогенам, по большей части связанная с этническими причинами, может обусловливать отсутствие клинических проявлений повышения уровня андрогенов в крови.

Известно, что у 75% женщин с СПКЯ повышен уровень ЛГ в крови, что является следствием высокой амплитуды и частоты его секреции гипофизом. Соотношение ЛГ/ФСГ — довольно часто используемый диагностический признак, однако он также является относительно недостоверным критерием для диагностики СПКЯ.

Причин тому несколько: во-первых, это связано с пульсирующим характером секреции ЛГ, ограничивающим значимость однократного измерения. Во-вторых, использование различных методик определения ЛГ имеет достаточно противоречивые результаты, при этом достоверно установлено, что радиоиммунный метод имеет выраженную тенденцию к гипердиагностике.

В-третьих, есть исследования, показавшие наличие высокого значения соотношения ЛГ/ФСГ у части здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу цикла, кроме того, нет четкого представления о том, какое соотношение ЛГ/ФСГ является пороговым для того, чтобы стать критерием постановки диагноза СПКЯ.

В-четвертых, установлено, что у больных СПКЯ ИМТ имеет обратную зависимость с амплитудой секреции ЛГ и его базальным уровнем, что значительно ограничивает диагностическую значимость ЛГ/ФСГ соотношения у женщин с повышенным ИМТ. И последнее, спорадически возникающая овуляция у женщин с СПКЯ, может нормализовать соотношение ЛГ/ФСГ в течение 2-3 недель с момента овуляции.

Ультразвуковое сканирование яичников является рутинным методом диагностирования СПКЯ. Количество фолликулов является наиболее часто используемым параметром для описания поликистозных яичников. Большинство исследователей сходятся на том, что для поликистозных яичников характерно наличие более 10 фолликулов, размером от 2 до 8 мм в диаметре.

Объем яичников также часто увеличен, в среднем в 1,5 — 3 раза. Увеличение эхо-плотности стромы яичников, вероятно, в большинстве случаев является субъективным признаком. С использованием количественной методики, сходной с текстурным анализом, было показано отсутствие различий в эхогенности стромы нормальных и поликистозных яичников, что еще раз подчеркивает субъективную природу признака.

Судя по всему, ощущение повышенной плотности стромы яичников связано с контрастом между эхо-плотностью фолликулов и стромы. В целом не существует значительных противоречий в отношении ультразвуковых признаков поликистозных яичников, в то время как значение поликистозных яичников для диагностирования СПКЯ остается спорным.

Как было показано в больших сериях исследований при наличии УЗ-картины поликистозных яичников, клинико-биохимические признаки синдрома наблюдаются у 50-75% женщин. Наиболее часто поликистозные яичники ассоциируются с нарушениями менструального цикла и гирсутизмом (60-70%) и реже всего с изменениями в соотношении ЛГ/ФСГ (около 40%).

Комбинация поликистозных яичников со всеми диагностическими критериями синдрома наблюдается в среднем в 55% случаев. При исследовании здоровых волонтеров с помощью УЗ сканирования, у 22% были выявлены поликистозные яичники. В общей популяции, в зависимости от возраста, поликистозная морфология яичников выявляется в 6-14% случаев при отсутствии других признаков заболевания.

Таким образом, ультразвуковое исследование яичников не требуется для постановки диагноза СПКЯ, поскольку не имеет достаточной доказательной ценности при отсутствии других критериев. Хотя, большое количество исследований показывает связь между поликистозными яичниками и гиперандрогенией или нарушениями овуляции, можно все же полагать, что наличие поликистозных яичников является фактором риска или предшественником развития истинного синдрома.

Представленные выше, в целом противоречивые данные, еще раз доказывают сложность постановки диагноза СПКЯ. Во избежание гипердиагностики этого заболевания крайне важным является адекватная оценка диагностической ценности всех выявляемых клинических симптомов. Подчеркнем, СПКЯ является диагнозом исключения и встречается реже, чем отдельные его клинические симптомы.

Патогенез

Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую общепринятую концепцию патогенеза СПКЯ. Ее создание во многом зависит от ответа на вопрос: что является первичным нарушением, запускающим развитие этого синдрома?

В настоящий момент в патогенезе СПКЯ выделяют нарушения в четырех различных отделах нейроэндокринной системы, каждое из которых, при прочих равных условиях, может претендовать на триггерную роль. Это нарушения на уровне яичников, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы и периферических инсулин-чувствительных тканей.

Регуляция интраовариальной продукции андрогенов является крайне важной для нормального функционирования яичников. Андрогены — «необходимое зло» для яичников; с одной стороны андрогены являются облигатным субстратом для синтеза эстрадиола, обеспечивающего рост фолликулов, с другой стороны — излишек андрогенов препятствует нормальному развитию фолликулов, нарушает процесс селекции доминантного фолликула и вызывает атрезию. Таким образом, синтез андрогенов должен сохраняться на минимально необходимом для яичников уровне.

Известно, что гиперандрогенемия при СПКЯ в наибольшей степени обусловлена андрогенами яичникового происхождения, что долгое время давало повод предполагать наличие специфической мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в синтезе андрогенов яичниками.

Несмотря на многочисленные исследования, специфического дефекта в ферментных системах, встречающегося в большинстве яичников при СПКЯ, найти не удалось. В тоже время было показано, что активность ферментных систем, в особенности цитохрома Р450с17 повышена, что с большей вероятностью соответствует состоянию дисрегуляции, нежели проявлению мутации.

Ферментные системы, ответственные за синтез андрогенов в яичниках располагаются в теке, а основным регулятором этих систем является ЛГ. Отмечено, что при СПКЯ клетки теки проявляют гиперчувствительность к воздействию ЛГ. В норме регуляция стимулирующего воздействия ЛГ на клетки теки осуществляется через механизм гомологической десенситизации рецепторов ЛГ.

Избыточная стимуляция ЛГ в начале приводит к даун-регуляции его рецепторов, а затем к снижению активности 17-гидроксилазы/17,20-лиаза цитохрома Р450с17. Активность этого цитохрома является ключевой в регуляции синтеза андрогенов. Изучение этого цитохрома в яичниках у больных СПКЯ выявило, что в основе его дисрегуляции лежит избыточное фосфорилирование серинового основания в структуре этого фермента.

В основе механизма развития гиперчувствительности клеток теки к ЛГ лежит способность инсулина и инсулиноподобных факторов роста I и II (IGF) через свои специфические рецепторы блокировать механизм гомологической десенситизации рецепторов ЛГ. Это в значительной степени усиливает стимулирующий эффект ЛГ на продукцию андрогенов клетками теки.

Кроме того, инсулин вызывает преждевременную чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая терминальную дифференцировку (лютеинизацию) 5-8 миллиметровых фолликулов (в норме, клетки гранулезы в доминантном фолликуле становятся чувствительны к ЛГ, когда их размер превышает 10 мм).

Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии. В дополнении к описанным выше эффектам, инсулин совместно с IGF I и II независимо от ЛГ усиливают секрецию андрогенов клетками теки, а также стимулируют пролиферацию клеток стромы яичника.

Таким образом, усиление секреции ЛГ гипофизом, судя по всему, не является первичным нарушением, поскольку, как было описано выше, в норме избыточная стимуляция ЛГ регулируется механизмом десенситизации рецепторов. Избыточная секреция гипофизом ЛГ, наблюдаемая у большинства больных СПКЯ, имеет вторичный характер, и ее роль заключается лишь в усилении интраовариального дефекта.

Гранулезные клетки также играют роль в развитии нарушений стероидогенеза в яичниках. IGF, по аналогии с клетками теки, обуславливают гиперчувствительность гранулезных клеток к ФСГ, что компенсирует его относительно низкий уровень, обусловленный гиперэстрогенемией.

В свою очередь, ФСГ индуцирует экспрессию различных паракринных факторов, способных воздействовать на продукцию андрогенов в теке, в частности, повышать количество рецепторов ЛГ. ФСГ также стимулирует продукцию ингибина, концентрация которого повышена у больных СПКЯ.

Надпочечники также вносят свой вклад в развитие гиперандрогении у больных СПКЯ. Повышение концентрации ДГЭАС в сыворотке выявляется, по данным различных авторов, в 25-60% случаев. Большинство авторов сходятся во мнении, что наиболее частым нарушение стероидогенеза в надпочечниках при СПКЯ является дисрегуляция активности 17-гидроксилазы и 17,20 лиазы цитохрома Р450с17.

Как и в яичниках, механизм дисрегуляции этих ферментов обусловлен гиперчувствительностью надпочечников к АКТГ. В основе развития гиперчувствительности надпочечников лежит сенситизирующий эффект инсулина и IGF, приводящий к повышенной активации ферментных систем в ответ на стандартные стимулы АКТГ.

Повышенная секреция ЛГ гипофизом у больных СПКЯ встречается в среднем у 75%. Ряд гипотез предложено для объяснения этого феномена, в частности предполагается наличие дефекта на уровне гипоталамуса, гипофиза и системы обратной связи половых гормонов.

Характер продукции гонадотропинов гипофизом определяется амплитудой и частотой пульс-генератора, секретирующего ГРГ. Низкая частота секреции ГРГ способствует выработке ФСГ, а высокая — ЛГ. Зависимость продукции гонадотропинов от частоты секреции ГРГ, вероятно, обусловлена следующим механизмом.

Установлено, что в гипофизе продуцируются активин и фоллистатин, активин повышает продукцию гонадотрофами бета-субъединицы ФСГ, в то время как фоллистатин инактивирует активин. Высокая частота и амплитуда секреции ГРГ стимулирует продукцию фоллистатина, что приводит к инактивации активина и снижению продукции ФСГ, благоприятствуя продукции ЛГ.

Изменение активности пульс-генератора ГРГ у больных СПКЯ ранее связывали с имеющей место гиперэстрогенемией, обусловленной периферической ароматизацией андрогенов в эстрон. Эта гипотеза предполагала, что эстрогены по типу положительной обратной связи, имеющей место в преовуляторный период, стимулируют выработку ЛГ. Однако, эта теория не нашла подтверждения.

Андрогены in vitro повышают частоту секреции ГРГ, что приводит к усилению продукции ЛГ. Данные клинических исследований выявляют неоднозначный эффект андрогенов. У женщин с первичным АГС или с текомой уровень ЛГ повышен, а антиандрогенная терапия приводит к нормализации показателей ЛГ.

В то же время, экзогенное введение тестостерона не повышает продукцию ЛГ гипофизом, а более высокие концентрации тестостерона даже подавляют продукцию ЛГ. Известно, что нарушения, ассоциированные с СПКЯ, обычно развиваются с периода менархе. Наиболее вероятно, что избыток андрогенов оказывает свой патологический стимул на пульс-генератор ГРГ в период становления менструальной функции, что приводит к его «репрограммированию».

У здоровых подростков во время раннего пубертата высокая частота и амплитуда секреции ГРГ необходима для развития фолликулов и продукции яичниковых стероидов, первоначально в малом количестве. Несмотря на низкую концентрацию, эстрадиол и прогестерон способны замедлять пульс-генератор ГРГ, обеспечивая увеличение продукции ФСГ для дальнейшего созревания фолликулов.

В последующих циклах прогрессивное увеличение концентрации эстрадиола и прогестерона обеспечивает адекватное замедление пульс-генератора, что приводит к полноценной секреции ФСГ и становлению овуляторного менструального цикла. Позже, периодически возникающие у здоровой женщины, ановуляторные циклы не препятствуют, в дальнейшем, наступлению овуляторных, поскольку нормальный порог чувствительности пульс-генератора к ингибирующему воздействию прогестерона сохранен.

Таким образом, низкие концентрации эстрадиола и прогестерона в лютеиновую фазу ановуляторного менструального цикла приводят к такому же замедлению секреции ГРГ, как и в овуляторном цикле, доказывая, что пульс-генератор ГРГ в норме чувствителен к низким концентрациям половых гормонов.

Можно предполагать, что на ранних этапах становления СПКЯ уже в раннем пубертатном возрасте, пульс-генератор ГРГ приобретает резистентность к ингибирующему воздействию низких концентраций эстрадиола и прогестерона, что, вероятно, может быть обусловлено «репрограммирующим» эффектом андрогенов.

В частности подобная резистентсность выявлена у больных СПКЯ. Высокая частота пульс-генератора ГРГ приводит к дефициту ФСГ, что нарушает развитие фолликулов и приводит к еще большей супрессии продукции эстрогенов в яичниках. В то же время, повышенная продукция ЛГ, обусловленная постоянно высокой частотой секреции ГРГ, усугубляет, как описано выше, нарушения на уровне яичников, приводя к развитию гиперандрогенемии.

Впервые связь между нарушением углеводного обмена и гиперандрогенией была доложена в 1921 году Achard и Thiers, которые описали состояние, образно названное «диабет бородатых женщин». В настоящее время уже общепринятым является наличие связи между инулинорезистентностью (ИР)

Под инсулинорезистентностью понимают снижение чувствительности клеток к инсулину, что приводит к гиперинсулинемии. Существует два типа ИР, А и В. Тип А ИР связан с наличием мутации в гене, кодирующем рецептор инсулина, а В тип — с наличием антител к рецепторам инсулина.

У больных СПКЯ не удалось обнаружить мутации в гене рецептора инсулина, а антитела к рецепторам выявляются лишь у незначительного количества больных. Сильно выраженная ИР иногда приводит к развитию так называемого HAIR-AN синдрома (первые буквы от английских слов: hyperandrogenism, insulin resistance, acanthosis nigricans), выявляемого у части больных СПКЯ.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что ИР у больных СПКЯ связана с наличием дефекта в пострецепторном отделе рецептора инсулина. После связывания инсулина со своим рецептором происходит аутофосфорилирование тирозинового основания интрацитоплазматической части рецептора, что позволяет в дальнейшем фосфорилировать другие внутриклеточные субстраты как, например, IRS-1 (insulin receptor substrate-1).

Фосфорилирование серинового основания является одним из универсальных механизмов ингибирования различных внутриклеточных процессов. Так, наиболее вероятным механизмом развития ИР у больных СПКЯ является фосфорилирование серина в интрацитоплазматической части рецептора инсулина и в структуре IRS-1.

Как было отмечено выше, фосфорилирование серинового основания лежит в основе дисрегуляции цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечниках у больных СПКЯ. Это позволило сформулировать новую модель развития СПКЯ, где на первый план выступает дефект в киназе, избыточно фосфорилирующей сериновые основания в рецепторах инсулина и цитохроме Р450с17.

Важно отметить, что дефект пострецепторных механизмов инсулина проявляется лишь нарушениями его метаболической функции, в то время как активность инсулина в отношении органов репродуктивной системы сохраняется неизменной.

Как было описано выше, гиперинсулинемия, обусловленная ИР, играет важную роль в развитии и/или усугублении нарушений в яичниках, надпочечниках и гипоталамо-гипофизарной системе. Вообще, ИР является единственной уникальной характеристикой СПКЯ, отличающей его от других состояний, сопровождающихся гиперандрогенией и нарушениями овуляторной функции, хотя наблюдается в среднем у 50% больных.

Итак, патогенез СПКЯ может быть представлен следующим образом. Вследствие генетического дефекта в одной из киназ происходит фосфорилирование сериновых оснований, что проявляется нарушением пострецепторного механизма действия инсулина с развитием инсулинорезистентности, и дисрегуляцией цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечниках.

Эта комбинация нарушений приводит к развитию избыточного адренархе, которое в свою очередь способствует развитию резистентности пульс-генератора ГРГ к ингибирующему воздействию низких концентраций эстрадиола и прогестерона. В отсутствие замедляющих стимулов, высокая частота секреции ГРГ благоприятствует секреции ЛГ.

В яичниках нарушается созревание фолликулов, что усугубляется эффектом гиперинсулинемии. Инсулин совместно с IGF блокирует гомологическую десинситизацию рецепторов ЛГ, приводя к усилению воздействия ЛГ на продукцию андрогенов в клетках теки, что усугубляет дисрегуляцию цитохрома Р450с17, а также вызывает преждевременную лютеинизацию гранулезных клеток, способствуя остановке роста фолликулов.

Также инсулин сенситизирует клетки гранулезы к воздействию ФСГ, что компенсирует его относительную недостаточность, в свою очередь, ФСГ индуцирует экспрессию рецепторов ЛГ в теке и стимулирует продукцию ингибина, который повышает синтез андрогенов, а андрогены усиливают продукцию ингибина, замыкая порочный круг.

Несмотря на интенсивное изучение, этиология и патогенез СПКЯ до сих пор представляют из себя лишь набор фактов, объединяемый различными гипотезами, одну из которых мы описали выше. Очевидно, что большое значение в патогенезе этого синдрома играет инсулинорезистентность, что в последнее время получает все больше подтверждений в результате успешной терапии СПКЯ с применением пероральных сахаропонижающих препаратов, одним из которых является метформин.

Важной, нерешенной до настоящего время проблемой патогенеза СПКЯ, является определение вероятного дефекта гена, ответственного за фосфорилирование серина и точного механизма его наследования. Другой нерешенной проблемой остается гипердиагностика этого заболевания, связанная с отсутствием четких, общепринятых критериев постановки диагноза, влекущей за собой неоправданное хирургическое вмешательство, следствием которого является раннее истощение яичников.

Лечение синдрома поликистозных яичников

Пероральные сахаропонижающие препараты

В принципе нет однозначных представлений о том, как выявить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Лабораторные тесты, применяющиеся для определения инсулинорезистентности, включают в себя:

• определение натощак концентрации инсулина и соотношения глюкозы к инсулинуж
• измерение уровней глюкозы и инсулина после перорального или интравенозного введения глюкозы;
• измерение уровня глюкозы после интравенозного введения инсулина;
• тест толерантности к глюкозе.

Тем не менее, все выше перечисленные лабораторные исследования являются специфичными, но не достаточно чувствительными. Так, к примеру, наличие гиперинсулинемии натощак всегда ассоциировано с инсулинорезистентностью, в то же время, у многих инсулинрезистентных женщин не выявляется натощак гиперинсулинемия.

Единственной лабораторной методикой являющейся и чувствительной и специфичной к выявлению инсулинорезистентности является глюкозотолерантный тест, однако он очень сложен в постановке, в связи с чем редко применяется в повседневной клинической практике.

Таким образом, до тех пор пока не будет создана специфичная и чувствительная лабораторная диагностика инсулинорезистентности, адекватная для рутинного использования, врачу придется ставить диагноз на основании клинических признаков, используя простые лабораторные тесты.

Клинические симптомы инсулинорезистентности представлены в таблице:

• ИМТ более 27 кг/м2;
• Соотношение объема бедер к объему плечевого пояса более 0,85;
• Объем талии более 100 см;
• Acanthosis nigricans.

Большинство из приведенных клинических признаков инсулинорезистентности являются специфическими, но в тоже время малочувствительными. Наличие аcanthosis nigricans, к примеру, всегда свидетельствует о наличии инсулинорезистентности, но у многих женщин с инсулинорезистентностью не выявляется аcanthosis nigricans.

Индекс массы тела является основным определяющим фактором инсулинорезистенстности и гиперинсулинемии. Женщины, у которых ИМТ более 27 кг/м2 достаточно часто имеют нарушение толерантности к глюкозе. Если ИМТ превышает 30 кг/м2, то можно утвердительно констатировать наличие инсулинорезистетности. Напротив, крайне редко можно диагностировать инсулинорезистентность в случае если ИМТ менее 22 кг/м2.

В результате множества исследований удалось показать, что снижение избыточной массы тела у женщин с гиперандрогенемий и инсулинорезистентностью приводит к снижению уровня андрогенов в крови, возобновлению овуляторной функции и, как следствие, развитию беременности.

Однако, снижение веса достаточно сложный процесс, в связи с чем для нормализации метаболических нарушений, являющихся частью СПКЯ применяются пероральные сахаропонижающие препараты.

Метформин впервые был синтезирован в 1957 году и стал использоваться в клинической практике для лечения сахарного диабета второго типа. Он относится к группе бигуанидов и приводит к понижению уровня инсулина в крови, не вызывая при этом гипогликемии.

Метформин также не приводит к повышению уровня инсулина, а напротив угнетает избыточный синтез глюкозы печенью, за счет подавления глюконеогенеза. Метформин повышает чувствительность тканей к инсулину, в частности это подтверждается снижением потребности в инсулине при использовании этого препарата у больных первым типом сахарного диабета.

Первый доклад об использовании метформина у больных СПКЯ был опубликован в 1994 году. В этом исследовании 26 женщинам страдающим СПКЯ на фоне ожирения был назначен метформин в дозе 1500 мг в день на протяжении 8 недель. По окончанию срока терапии было выявлено существенное снижение уровней инсулина и тестостерона в крови. В дополнении к этим результатам три из 26 женщин забеременели.

В целой серии проведенных в дальнейшем исследований было с достоверностью показано, что терапия метформином приводит к снижению уровней стимулированной ГнРГ продукции ЛГ, увеличению концентрации ПГСГ, а уровень тестостерона в среднем снижается на 40-60%.

Высокие дозы метформина (1500 мг в день) в основном обусловлены назначением этого препарата женщинам с СПКЯ на фоне ожирения. Однако около 20% женщин страдающих СПКЯ имеют нормальную массу тела. Метформин таким больным обычно назначался первоначально в меньших дозах с постепенным возрастанием дозы в зависимости от динамики лабораторных показателей.

Эффективность терапии метформином у женщин с нормальной массой тела оказалась выше, чем у больных СПКЯ на фоне ожирения.

Клинически на фоне терапии метформином у больных СПКЯ нормализуется менструальный цикл, в ряде случаев самостоятельно восстанавливается овуляторная функция. У некоторых больных, у которых предыдущие попытки индукции овуляции с применением клостилбегита окончились неудачно, терапия метформином на 80-90% увеличивает вероятность возникновения овуляции в циклах индукции, следующих за курсом приема метформина.

Метформин оказывает положительное воздействия на течение беременности у больных СПКЯ. Известно, что на фоне СПКЯ, частота привычного невынашивания беременности колеблется от 30 до 50%. Кроме того, увеличение во время беременности концентрации тестостерона в крови у больных СПКЯ приводит к возможности вирилизации плода женского пола.

Причиной привычного невынашивания может быть отрицательное влияние гиперинсулинемии на факторы способствующие процессу нидации. Недавно было установлено, что инсулиноподобный фактор роста связывающий протеин-1 и гликоделин, секретирующиеся эндометрием имеют большое значение в развитии и продлении беременности.

Предполагается, что гликоделин играет роль в угнетении иммунной реакции матери на развитие эмбриона, в частности было обнаружено, что у женщин с привычным невынашиванием концентрация этого белка в эндометрии снижена. Предварительный курс терапии метформином перед индукцией овуляции клостилбегитом приводит к повышению концентрации гликоделина во время лютеиновой фазы менструального цикла.

Это в целом сказывается и на снижении частоты раннего прерывания беременности у пациенток с СПКЯ получавших метформин. Таким образом, снижение уровня инсулина во время проведения индукции овуляции положительным образом сказывается на состоянии эндометрия и способствует процессам связанным с нидацией и последующим развитием беременности.

Одним из проявлений синдрома поликистозных яичников являются метаболические нарушения, в частности синдром Х, характеризующийся гиперинсулинемией, гиперлипидемией и гепертензией. Гиперлипидемия у больных СПКЯ сопровождается снижением уровня ЛПВП на фоне повышения уровня триглицеридов, в связи с чем у женщин с СПКЯ повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В дополнении, СПКЯ в значительной степени повышает вероятность развития сахарного диабета второго типа.

В отличие от других медикаментозных средств, применяющихся для лечения СПКЯ, только метформин способен нивелировать проявления метаболического синдрома. Так было показано, что длительный прием метформина снижает уровень артериального давления, уменьшает уровень триглицеридов и концентрацию первого типа ингибитора плазминогенактиватора, ответственного за развитие тромботических осложнений. Ряд авторов также выявили способность метформина повышать уровень ЛПВП в крови у больных СПКЯ.

Таким образом, полноценное и наиболее патофизиологичное лечение СПКЯ на ряду с индукторами овуляции должно включать назначение пероральных сахаропонижающих препаратов, одним из которых является метформин. Лечение метформином вероятнее всего, направлено на основные звенья патогенеза СПКЯ, что приводит не только к нивелированию явлений метаболического синдрома и устранению гиперинсулинемии, но и сопутствующему снижению уровня андрогенов, восстановлению нормального менструального цикла и в ряде случаев самостоятельному возобновлению овуляции.

Помимо метформина для лечения СПКЯ применялся другой препарат из группы пероральных сахаропонижающих препаратов — троглитазон. Согласно проведенным исследованиям его эффективность была сравнима с метформином, однако было установлено, что троглитазон вызывает фатальные некрозы печени и, кроме того, обладает тератогенным эффектом. В связи с этим от применения троглитазона было решено воздержаться.

Индукторы овуляции

Клостилбегит

Клостилбегит впервые был синтезирован в 1956 году и с 1967 года стал применяться с целью индукции овуляции, хотя первоначально был создан для контрацепции. Клостилбегит представляет из себя синтетический нестероидный агонист-антагонист эстрогенов. Он состоит из смеси транс (энкломифен) и более активных цис (зикломифен) изомеров в соотношении примерно 3 к 2.

По химической структуре клостилбегит отдаленно напоминает диэтилстилбестерол. По сравнению с эстрадиолом, клостилбегит способен оккупировать рецепторы эстрогенов в течение нескольких недель, в то время как способность эстрадиола оценивается часами. Клостилбегит не оказывает прогестагенного, кортикотропного, андрогенного и антиандрогенного эффекта.

После введения, клостилбегит связывается с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, что блокирует функционирование систему отрицательной обратной связи. В ответ на это, гипоталамус увеличивает частоту импульсов ГРГ, что усиливает высвобождение ФСГ гипофизом.

В течение 5-дневного курса приема клостилбегита в крови возрастает концентрация ФСГ, ЛГ и эстрадиола. После окончания введения, концентрация эстрадиола продолжает нарастать, активизируя механизмы отрицательной и положительной обратной связи, обеспечивающие возникновение полноценной овуляции.

Таким образом, клостилбегит косвенным путем стимулирует овуляцию, активизируя и поддерживая последовательность событий, характеризующих нормальный физиологический менструальный цикл.

На яичниковом уровне клостилбегит может проявлять свою активность как агонист рецепторов эстрогенов, стимулируя обусловленную ФСГ экспрессию рецепторов ЛГ в клетках гранулезы. Кроме того, клостилбегит, независимо от ГРГ, способен стимулировать высвобождение гонадотропинов гипофизом.

Если в отношении гипоталамуса известно, что клостилбегит проявляет себя как антагонист эстрогенов, то в отношении других органов, разнонаправленные эффекты клостилбегита обусловили волну противоречивых суждений о характере его воздействия. Несоответствие между индексом овуляций и наступлений беременности после терапии клостилбегитом обусловило проведение множества исследований, целью которых было выявить, оказывает ли клостилбегит отрицательное воздействие на матку и процессы нидации или нет.

В конечном итоге, большая часть исследователей пришли к заключению, что терапия клостилбегитом либо не оказывает антиэстрогенного, читай отрицательного, воздействия на эндометрий, цервикальную слизь и процессы нидации, либо наоборот, улучшает эти характеристики.

Хотя, безусловно, были получены результаты, утверждающие, что клостилбегит снижает плотность железистого компонента эндометрия, вызывает атрофические процессы в нем, изменяет качество и количество цервикальной слизи, чем авторы и пытались объяснить несоответствие между индексом овуляции и последующим наступления беременности.

Таким образом, обладая эстрогенными и антиэстрогенными свойствами, клостилбегит оказывает биологическое воздействие не только на гипоталамус, гипофиз и яичники, но и на другие органы репродуктивной системы, в частности на эндометрий, цервикальный секрет и влагалище.

Оценивая противоречивые результаты исследований, можно предположить, что отрицательное или положительное воздействие клостилбегита на указанные выше процессы зависит от состояния организма женщины перед началом терапии. Анализ протоколов исследований показал, что в подавляющем большинстве случаев не произведена предварительная оценка «рецепторного статуса» и, вероятно, различный рецепторный репертуар обусловил противоречивые эффекты клостилбегита.

Другим предположением, объясняющим природу противоречий в отношении эффектов клостилбегита, может быть тот факт, что возраст женщин, участвовавших в исследованиях, был различен, что в свою очередь может говорить о разном «качестве» фолликулярного аппарата яичников и состояния органов мишеней, обусловливающем их восприимчивость к терапии.

Тем не менее, в исследовании, посвященном влиянию клостилбегита на экспрессию фактора, способствующего нидации, е-кадгерина, достоверно выявлено, что клостилбегит не только не снижает его экспрессию в эндометрии в лютеиновую фазу цикла, а даже повышает ее.

Удачная индукция овуляции с применением препарата клостилбегит зависит от строгого отбора пациентов. Клостилбегит наиболее эффективен у женщин с нормальной эндогенной продукцией эстрогенов и нормальным уровнем ФСГ. Указанным критериям соответствует достаточно большая и гетерогенная группа нозологических форм.

С меньшей эффективностью клостилбегит индуцирует овуляцию у больных с ановуляцией, причиной которой явилась выраженная гипоталамическая недостаточность и хотя принятым стандартом ведения таких больных являются программы с использованием ГРГ, недавно появились схемы лечения этого вида ановуляции с применением клостилбегита.

Совсем низкая вероятность индукции овуляции клостилбегитом у больных с синдромом истощенных яичников. При наличии этого заболевания, самым оптимальным методом беременности является экстракорпоральное оплодотворение с донорской яйцеклеткой.

По данным различных источников эффективность клостилбегита в отношении индукции овуляции колеблется от 75% до 90%, а частота наступления беременности от 37% до 97%. В связи с наличием группы, так называемых «нонреспондеров» были сформулированы критерии эффективности, позволяющие с большой вероятностью предсказывать, будет ли эффективно проведение программы стимуляции овуляции с применением клостилбегита.

С этой целью Imani и соавторами была разработана специальная оценочная шкала, учитывающая 4 первичных скрининговых параметра. Таблица №4 Это индекс свободных андрогенов (ИСА), вычисляемый по формуле: тестостерон х 100/ССГ (стероид-связываюший глобулин); индекс массы тела (кг/м2); средний объем яичников (мл) и тип нарушения менструальной функции (олигоменорея или аменорея).

Скрининговые параметры и соответствующие им баллы для предсказания эффективности индукции овуляции клостилбегитом (максимальное количество баллов — 53).

Для предсказания эффективности клостилбегита в отношении индукции овуляции у конкретной пациентки необходимо произвести обследование и получить значения указанных выше 4 скрининговых параметров. Сравнив их с данными таблицы, выявить, какое количество баллов им соответствует в каждой группе, затем сложить.

К примеру, у пациентки ИСА = 8,7, ИМТ = 29,4, средний объем яичников 13 мл и нарушение менструальной функции по типу аменореи. Общее количество баллов составляет 40, значит процент резистентности к терапии клостилбегитом будет 65%.

Помимо приведенных выше критериев ряд авторов считают, что еще одним характерным ультразвуковым признаком «нонреспондеров» кроме среднего объема яичников является наличие множества мелких фолликулов более 9 мл в диаметре. Тем не менее, необходимо отметить, что предсказывать эффективность терапии клостилбегитом лучше всего, ориентируясь на многофакторный анализ, поскольку прогностическая цена каждого конкретного признака невелика.

Стандартная схема применения клостилбегита включает в себя первоначальное его назначение в дозе 50 мг с 5 по 9 день спонтанного или индуцированного прогестинами менструального цикла, что расценивается лишь как проба с клостилбегитом. В зависимости от предварительной оценки типа менструального цикла (в частности его продолжительности и особенностей колебаний базальной температуры) первый день приема клостилбегита может быть смещен к началу, вплоть до первого дня. Такой подход, к примеру, оправдан при коротком менструальном цикле.

Приблизительно у 50% пациентов овуляция возникает уже в первом цикле приема, что чаще всего документируется появлением характерной двухфазности базальной температуры. Тем, у кого не удалось индуцировать овуляцию с первого цикла, дозу клостилбегита увеличивают до 100мг в день в течение тех же 5 дней.

Здесь необходимо отметить, что эффективная доза клостилбегита зависит от веса пациентки. Так если вес превышает 90 кг, первоначальная доза может быть не 50 мг, а 100 мг, так как мы отмечали, что именно эта доза является наиболее эффективной у такого типа женщин.

Из 50% пациенток, у которых доза 50 мг не индуцировала овуляцию, при применении 100 мг клостилбегита овуляция возникает в 25% случаев. Тем, у кого вновь не удалось индуцировать овуляцию, дозу клостилбегита увеличивают до 150 мг. Эта доза является максимально допустимой, превышать которую не рекомендуется.

Тем не менее, даже после применения 150 мг клостилбегита в день, остаются женщины, хоть процент их и не велик (около 10%-15%), у которых вновь не удается индуцировать овуляцию, так называемые «относительные или пограничные нонреспондеры». Таким пациенткам рекомендуется продолжить прием 150 мг клостилбегита в течение 3 месяцев с последующим снижением дозы до 100 мг, а затем до 50 мг.

Как только достигнута минимальная доза клостилбегита, на которой документируется овуляция, дальнейшее увеличение дозы не нужно. Принимать минимальную эффективную дозу клостилбегита необходимо от 3 до 6 месяцев, в зависимости от того возникла ли беременность или нет.

С этой целью необходимо тщательно следить за графиком изменений базальной температуры или применять другие методы мониторинга, о которых упоминалось выше. У большинства женщин овуляция возникает через 5- 12 дней после принятия последней таблетки клостилбегита.

Наиболее оптимальным вариантом является обеспечение УЗ мониторинга созревания фолликула с 12 дня менструального цикла и, когда размер фолликула превышает 20 мм, введение хорионического гонадотропина в дозе 1000ЕД, позволяет с большой точностью предсказать время овуляции и тем самым обеспечить своевременное проведение мероприятий, направленных на возникновение беременности.

Для тех пациенток, у которых стандартные дозы клостилбегита оказались не эффективными разработаны схемы адъювантной терапии, позволяющие добиться индукции овуляции и в этой группе.

Есть сообщения о повышении дозы клостилбегита до 250 мг в день, а также о продлении курса терапии с 5 до 14 дней. Используя эти схемы, авторы докладывают о том, что им удалось индуцировать овуляцию у «пограничных нонреспондеров», однако подобное применение клостилбегита ассоциируется с возрастанием риска развития осложнений, поэтому более осмыслено бороться с резистенстностью не увеличением дозы и длительности терапии, а комбинацией клостилбегита с другими лекарственными препаратами.

Наиболее распространенной комбинацией, направленной на повышение эффективности клостилбегита, является его сочетание с глюкокортикоидами, в особенности у пациенток с повышенной концентрацией в крови ДГЭАС. Чаще всего с этой целью используют дексаметазон в дозе 0,5 мг с 5 по 12-14 день менструального цикла на фоне приема клостилбегита в дозе от 50 до 150 мг в зависимости от наступления овуляции.

Эффективность такой схемы доходит до 85%. Недавно, с целью уменьшения побочных эффектов, было предложено вместо дексаметазона применять преднизолон. Как показали клинические испытания, преднизолон не только существенно уменьшает количество и выраженность побочных эффектов, но и улучшает показатели индукции овуляции на 38% по сравнению с группой принимавшей только клостилбегит, а индекс беременностей на 20%, по сравнению с тоже группой.

Адъювантом для клостилбегита в группе пограничных нонреспондеров с выраженными признаками синдрома поликистозных яичников и повышенной массой тела являются пероральные сахаропонижающие препараты, в частности метформин. Метформин назначают в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 35 дней.

В следующие 5 дней метформин комбинируют с клостилбегитом в дозе 50 мг. Плацебо контролируемое исследование показало, что пациентки получавшие в дополнении к клостилбегиту метформин овулировали в 90% случаях, тогда как в группе, получавших клостилбегит с плацебо, овуляция наблюдалась лишь в 8% случаев.

Хорошие результаты были получены при комбинации клостилбегита с блокаторами опиоидных рецепторов, к примеру с налтрексоном в дозе 50 мг в день. Из 22 нонреспондеров у 19 удалось индуцировать овуляцию, 12 из них забеременели.

Кроме того, клостилбегит можно комбинировать с гормонами щитовидной железы, в особенности у пациенток, уровень трийодтиронина которых ниже 80 нг/мл. Также терапию клостилбегитом дополняют назначением гонадотропинов, но не только в преовуляторный период, а также на протяжении всего цикла приема клостилбегита, для того чтобы покрыть дефицит эндогенных гонадотропинов при верифицированной их недостаточности несмотря на введение клостилбегита.

Еще одним оригинальным решением проблемы резистенстности к терапии клостилбегитом является 2-х месячная супрессия гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при помощи оральных контрацептивов с последующим повторением курса терапии клостилбегитом. Результаты такой схемы превзошли все ожидания.

Из 38 женщин, у которых не удалось индуцировать овуляцию с максимальной дозой клостилбегита, после приема оральных контрацептивов и последующего повторения курса клостилбегита овулировали 29 (79%) и 69 из 95 отслеженных циклов были овуляторными (72,6%). Беременность наступила у 22 из 38 женщин, а кумулятивный индекс беременностей составил — 58%.

Таким образом, терапия расстройств овуляции с применением клостилбегита не ограничивается использованием стандартной схемы назначения этого препарата. Тщательный отбор пациенток, проведение дополнительных исследований, направленных на уточнение причин ановуляции и сопутствующих заболеваний позволяет в значительной мере повысить эффективность терапии клостилбегитом.

Недифференцированное, другими словами бездумное, назначение клостилбегита: всем больным подряд, в низких или наоборот очень высоких дозах, на длительный или очень короткий срок, без надлежащего контроля за возникновением овуляции и без применения адъювантных схем — порождает бытующее, к сожалению, мнение о средней или даже низкой эффективности этого препарата.

Вся информация носит ознакомительный характер. Если у вас возникли проблемы со здоровьем, то необходима консультация специалиста.